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Pressemitteilung der Ludwig-Maximilians-Universität, 23.11.2017

Die Krebsentstehung ist ein komplexes Phänomen. Dabei spannen viele Tumoren auch das Immunsystem ein – also ein System, das eigentlich unter anderem der Abwehr bösartiger Geschwulste dient. Auf welche Weise Krebszellen das schaffen, beginnen Forscher erst allmählich zu begreifen. Wissenschaftler der LMU-Medizin haben jetzt einen wichtigen Mechanismus beschrieben. "Wir haben gezeigt, wie zwei wichtige Botenstoffe des Immunsystems zusammenwirken, um einen Tumor aggressiver und schneller wachsen zu lassen", erklärt Studienleiter und Privat-Dozent Dr. Sebastian Kobold von der Abteilung für Klinische Pharmakologie am LMU-Klinikum.

Interleukin-22, kurz IL-22, ist einer dieser Botenstoffe, der in jüngster Zeit für Furore in der medizinischen Fachwelt gesorgt hat. In Dutzenden Studien haben Forscher weltweit Daten gesammelt, wonach IL-22 wichtig für das Wachstum fast aller sogenannten soliden Tumoren wie Brust-, Lungen- oder Darmkrebs ist. Je mehr IL-22 sich in einem Krebsherd oder seiner Umgebung befindet, desto schneller gedeiht er und desto geringer sind die Überlebenschancen der Patienten.

Seit längerem wissen die Forscher, dass sich alle möglichen Zellen und Botenstoffe um einen Tumorherd versammeln: T-Zellen und 'Fresszellen' finden sich in Scharen und verschiedene Botenstoffe wie etwa Interleukin-1 (IL-1) oder eben IL-22. Wahrscheinlich wandern sie ein, um einen Tumor gemäß ihrer Aufgabe zu vernichten. Doch der Schuss geht oft nach hinten los: Den Krebszellen gelingt es, ihre Feinde umzuprogrammieren und damit ihre eigene Vermehrung anzutreiben. Die Münchner Forscher wollten nun wissen, wie die Produktion von IL-22 zustande kommt.

In einer Serie von Experimenten mit menschlichen Tumorzellen und in Versuchen mit Mäusen haben die Forscher nachgewiesen: Die 'Fresszellen' und die Tumorzellen selbst stellen Interleukin-1 her. Das IL-1 wandert zu den T-Zellen in der Tumorumgebung, dockt dort an und "startet so in den T-Zellen die Produktionsmaschinerie für IL-22", wie Kobold es ausdrückt. IL-22 wirkt dann auf die Tumorzellen ein und setzt etliche Prozesse in Gang. Sie machen den Tumor aggressiver und auch resistent gegenüber der Chemotherapie.

Die Resultate der LMU-Mediziner erklären, wie bestimmte Medikamente funktionieren, die gerade in klinischen Studien mit Brustkrebspatientinnen und Lungenkrebspatienten getestet werden. Diese Substanzen wurden ursprünglich für die Therapie entzündlicher Erkrankungen wie Rheuma entwickelt. Sie blockieren den Effekt von Interleukin-1. "Darüber hinaus könnte es aufgrund unserer Ergebnisse interessant sein, Substanzen zu suchen, die IL-22 blockieren", betont Sebastian Kobold.

Zwar mindern die IL-1-Blocker das Tumorwachstum, allerdings kann die dauerhafte Behandlung mit solchen Medikamenten zu schweren Infektionen führen. Denn IL-1 ist für die Abwehr von Viren und Bakterien unerlässlich. IL-22 ist weniger wichtig für den Kampf gegen Erreger. Somit dürften die Nebenwirkungen eines IL-22-Blockers geringer ausfallen. "Wir wollen jetzt herausbekommen“, welche molekularen Prozesse IL-22 in den Tumorzellen auslöst", sagt Kobold. So könnten sich eines Tages weitere Ansatzpunkte für neue Medikamente gegen den Krebs ergeben.

(Quelle: DE)

Pressemitteilung der Ludwig-Maximilians-Universität, 30.12.2016

LMU-Klinikum research collaboration with TCR2 Therapeutics Inc.

University Hospital of Ludwig-Maximilians-University (LMU) Munich, Germany announced today a multi-year research collaboration with TCR2 Therapeutics Inc., an immuno-oncology company in Cambridge, Massachusetts, USA. Founder of TCR2 is Patrick Baeuerle, PhD, an internationally renowned tumor immunologist.

TCR2 develops novel cancer therapies that unleash the full signaling power of complete T cell receptors (TCR). To this end, TCR2 has developed a proprietary TCR fusion construct (TRuC™) platform which can reprogram the natural TCR complex to recognize specific tumor antigens and thereby elicit rapid killing of cancer cells. TCR2 and LMU have now joined forces to broaden the applications of the TRuC™ technology platform by leveraging their complementary expertise in T cell biology and T cell engagement.

The collaboration will be a close partnership between TCR2 and Stefan Endres MD, Professor of Medicine and Research Dean of the Medical Faculty, and Program Leader Sebastian Kobold, MD, both at the Division of Clinical Pharmacology. Drs. Endres and Kobold are clinicians and experienced cancer immunologists with a research focus on understanding the cross-talk between tumor and immune cells and leveraging these insights to create innovative approaches to enhance the anti-tumor immune response. They have developed a novel class of T-cell activating receptors which will be tested in combination with TCR2’s TRuC™ technology. The aim is to improve efficacy in solid tumor indications where other cell-based immunotherapies have seen limited success.

“We are excited to apply our mechanistic understanding of T cell biology to TCR2’s unique technology platform in order to enhance the T cells’ ability to fight tumor cells,” said Dr. Stefan Endres. “Together with the impressive scientific team at TCR2, we are in a strong position to discover and validate therapeutic approaches that could address the unmet needs of existing and future T cell-based therapies.”

“We are looking forward to a very productive partnership with Drs. Endres and Kobold who have developed creative concepts for more effective T cell therapies,” said Dr. Robert Hofmeister, Chief Scientific Officer of TCR2. “We see a particular need for improving T cell therapies when it comes to the treatment of patients suffering from solid tumors. T cells reprogrammed by our TRuC™ technology and the use of activating receptors may get us to therapies that are efficacious in a wider range of cancers.” 

(Quelle: DE/EN)

Pressemitteilung der Ludwig-Maximilians-Universität, 25.09.2015

LMU-Klinikum koordiniert europäisches Trainingsnetzwerk.

Eine der vielen fatalen Eigenschaften eines Tumors: Krebszellen entgehen während ihres Wachstums den Attacken des Immunsystems. Normalerweise macht die Körperabwehr entartete Zellen unschädlich. Seit langem träumen Forscher davon, das ausgeschaltete Immunsystem wieder „scharf“ gegen die Krebszellen zu machen. Aus dem Traum ist jetzt eine berechtigte Hoffnung geworden. Deshalb fördert die Europäische Union nun das Trainingsnetzwerk „IMMUTRAIN“. Federführend ist das Klinikum der Universität München mit Prof. Stefan Endres an der Spitze, Forschungsdekan und Leiter der Abteilung Klinische Pharmakologie. Beteiligt sind insgesamt 14 öffentliche und private Forschungseinrichtungen in neun Ländern. Der Schwerpunkt des Programms, die Immuntherapie von Tumoren, „ist eines der spannendsten und sich am schnellsten entwickelnden Forschungs- und Anwendungsgebiete in der Medizin“, sagt Privatdozent Dr. Sebastian Kobold, ebenfalls von der Abteilung Klinische Pharmakologie. Er wird die wissenschaftliche Koordination des Programms übernehmen, mit dem am LMU-Klinikum für drei Jahre vier neue Stellen für Wissenschaftler geschaffen werden. Dazu kommt eine weitere neue Stelle am Genzentrum der Ludwig-Maximilians-Universität.

Die Fördersumme für beide Einrichtungen beträgt über eine Million Euro. „Mit den Mitteln können neue multinationale Forschungsprojekte realisiert werden“, betont Endres, „gleichzeitig erhalten wir Zugang zur Infrastruktur der beteiligten Partner.“ So werden Synergien geschaffen, die zu neuen und verbesserten Immuntherapien führen sollen – vor allem in Kombination mit Antikörpern, bestimmten Molekülen des Immunsystems. Beim geförderten Projekt geht es in erster Linie um exzellente Wissenschaft, aber auch, so Kobold weiter, „um bestmögliche Ausbildung von Nachwuchsforschern in diesem Bereich.“

Pressemitteilung der Ludwig-Maximilians-Universität, 28.09.2015

Eine Forschergruppe des Klinikums der Ludwig-Maximilians Universität München konnte gemeinsam mit Wissenschaftlern des Helmholtz-Zentrums, des Universitätsklinikums Köln und der Firma Roche den Nachweis für die Wirksamkeit einer neuen Strategie der Immuntherapie gegen Tumore im Mausmodell erbringen. Das Team um PD Dr. Sebastian Kobold und Prof. Dr. Stefan Endres in der Abteilung für Klinische Pharmakologie kombinierte eine Antikörper-basierte mit einer T-Zell-basierten Immuntherapie. Die Forscher stellen ihre Ergebnisse in der Januar-Ausgabe der Fachzeitschrift Journal of the National Cancer Institute (Kobold et al., 2015) vor. Therapeutische Antikörper haben sich als vierter Behandlungspfeiler in der Behandlung von Tumoren etabliert. Viel beachtete klinische Studien im vergangenen Jahr zeigten, dass die Aktivierung des Immunsystems, insbesondere von T-Zellen, eindrucksvolle therapeutische Erfolge bei bestimmten Tumorerkrankungen wie dem malignen Melanom erzielen kann. Dies belegt das grundsätzliche therapeutische Potenzial von T-Zellen in der Krebstherapie. Ansätze, ex vivo oder in vitro generierte tumorreaktive T-Zellen Patienten zu infundieren und somit als „Medikament“ zu nutzen befinden sich derzeit in klinischer Erprobung. Sie gehen aber teilweise mit schweren Nebenwirkungen einher, die ihren Einsatz einschränken. Diese Limitation adressierten die Forscher am LMU-Klinikum. Sie entwickelten ein Verfahren, das gezielt nur solche T-Zellen an die Tumorzellen bringt, die in der Lage sind, diese anzugreifen. Durch diese Strategie können einerseits die Wirksamkeit gesteigert und andererseits die Nebenwirkungen verringert werden. Hierfür nutzten die Forscher sogenannte bispezifische Antikörper, Eiweißstoffe mit zwei „Armen“, von denen einer die T-Zelle und der andere die Tumorzelle bindet. In ihrer Arbeit konnten die Wissenschaftler erstmals die therapeutische Wirkung dieser Strategie in einem Maustumormodell belegen. Die Ergebnisse bilden die Grundlage für die Weiterentwicklung dieser Kombinationstherapie mit dem Ziel einer späteren klinischen Anwendung. Die Arbeitsgruppe untersucht weitere zellbasierte Therapieformen, bei denen die hier erprobte Kombination angewandt werden kann. Dazu zählt auch die zellbasierte Immuntherapie bei der T-Zellen mit einem sogenanntem chimären Antigenrezeptor ausgerüstet werden. Hierbei handelt es sich um ein gentechnisch hergestelltes Protein, das einerseits Tumorzellen erkennt und andererseits T-Zellen aktiviert.

Abbildung 1: Schematische Darlegung des Therapiekonzeptes: Einsatz von bispezifischen Antikörpern zur Rekrutierung von tumorspezifischen T-Zellen an die Tumorzelle.

Kobold S, Steffen J, Chaloupka M, Grassmann S, Henkel J, Castoldi R, Zeng Y, Chmielewski M, Schmollinger J, Schnurr M, Rothenfußer S, Schendel DJ, Abken H, Sustmann C, Niederfellner CG, Klein C, Bourquin C, Endres S. Selective bispezific T cell recruiting antibody enhances anti-tumor activity of adoptive T cell transfer. The Journal of the National Cancer Institute 2014, 107:364 JIF 15.2

Pressemitteilung der Ludwig-Maximilians-Universität, 19.06.2013

Die Pharmakologen der Ludwig- Maximilians-Universität (LMU) München gehören zu den Besten ihres Fachs - dies bestätigt nun auch ein Ranking des „Laborjournal“ (www.laborjournal.de). Das monatlich erscheinende Magazin veröffentlicht in jeder Ausgabe ein Ranking von Forschern aus einem Fachgebiet. Unter anderem werden die „meistzitierten Köpfe“ aufgelistet, in der aktuellen Ausgabe sind es die 50 in den Jahren 2007-2010 am häufigsten zitierten Pharmakologen aus Deutschland, Österreich und der Schweiz. Die Häufigkeit, mit der eine wissenschaftliche Arbeit zitiert wird, gibt einen Hinweis auf die Relevanz der darin vorgestellten Ergebnisse.

Ernst Wagner, Professor für Pharmazeutische Biotechnologie und Mitglied des Exzellenzclusters „Nanosystems Initiative Munich“ (NIM), belegt in diesem Ranking den sechsten Platz. Im Fokus von Wagners Forschung steht die Nutzung von Nanopartikeln als Transportmittel, um innovative Therapeutika an ihren Einsatzort im Körper zu bringen. Auf dem 11. Platz des Rankings folgt Professor Stefan Endres, der Leiter der Abteilung für Klinische Pharmakologie an der Medizinischen Klinik IV, Campus Innenstadt des Klinikums der LMU. Ein Schwerpunkt seiner Gruppe ist die gezielte Steuerung des Immunsystems und die Hemmung von Genen per RNA-Interferenz. Hierfür setzt er sogenannte Oligonukleotide ein, die neue Ansätze für die Therapie von Tumorerkrankungen, Infektionen und Autoimmunität eröffnen. Auf Platz 1 des Rankings steht Professor Veit Hornung (Uniklinikum Bonn), der 2004 seine Promotion bei Professor Endres in München abgeschlossen hat. (göd)

Pressemitteilung der Ludwig-Maximilians-Universität , 29. Juni 2011

Viel hilft nicht immer viel

Die Stimulation von Rezeptoren des angeborenen Immunsystems mithilfe synthetischer kleiner Moleküle ist ein interessanter Ansatz, der zur lokalen Therapie bestimmter Tumoren bereits erfolgreich eingesetzt wird. Für die systemischen Therapie weiterer Krebsarten allerdings ließ sich das Immunsystem bisher nicht ausreichend aktivieren. Wissenschaftler um Professor Dr. Carole Bourquin von der Abteilung für Klinische Pharmakologie des Klinikums der Universität München konnten nun nachweisen, dass das Timing der Wirkstoffgabe eine maßgebliche Rolle spielt: Wird zu häufig stimuliert, kommt es zur sogenannten Rezeptortoleranz, bei der die Rezeptoren geraume Zeit nicht mehr auf weitere Behandlungen ansprechen. Für eine wirksame Therapie sind somit die richtigen Intervalle entscheidend: „Mithilfe unserer Daten konnten wir nun eine effektivere Strategie entwickeln, die bei Mäusen Tumoren erfolgreich bekämpfte“, sagt Bourquin. Diese Ergebnisse können dazu beitragen, die systemische Therapie humaner Tumoren effektiver zu machen – und lassen sich vermutlich auch auf andere Therapien übertragen, die auf der Stimulation des angeborenen Immunsystems basieren.

Das angeborene Immunsystem erkennt körperfremde Stoffe und mobilisiert die Immunabwehr, um eingedrungene Erreger auszuschalten und zu zerstören. Aber es kann auch fehlerhafte körpereigene Zellen erkennen und zerstören – so setzt sich der Körper gegen Tumoren zur Wehr. Diese natürlichen Abwehrmechanismen werden genutzt, wenn bei einer Immuntherapie Rezeptoren des angeborenen Immunsystems mit kleinen synthetischen Molekülen stimuliert werden.

Einer dieser Rezeptoren ist der sogenannte Toll-like Rezeptor 7 (TLR7). In Tumorpatienten wird er mithilfe sythetischer TLR7 Liganden stimuliert, sodass der Tumor als „fremd“ erkannt und vom körpereigenen Immunsystem attackiert wird. Ein bestimmter synthetischer TLR7 Ligand – Imiquimod – wird bereits erfolgreich in der lokalen Therapie von Hauttumoren verwendet. Allerdings ist die systemische Therapie anderer Tumoren bisher wenig erfolgreich. „Bei diesen Therapien werden die TLR7 Liganden mehrmals innerhalb einer Woche gegeben. Wir stellten uns die Frage, ob diese repetitive Stimulation zu einer systemischen Immuntoleranz führen könnte, die die Wirksamkeit der Therapie einschränkt“, erklärt Bourquin.

Tatsächlich konnten die Wissenschaftler im Mausmodell nachweisen, dass die wiederholte Gabe von synthetischen Liganden innerhalb relativ kurzer Zeit zur sogenannten Rezeptortoleranz führt: TLR7 „stumpfte ab“ und sprach bis zu fünf Tage lang nicht mehr auf eine weitere Stimulation an. „Eine zu häufige Immunstimulation könnte also die mangelnde Effizienz der Therapie erklären“, sagt Bourquin. Die Wissenschaftler betrieben aber nicht nur Fehleranalyse: Aufgrund ihrer Daten entwickelten sie ein alternatives Therapieschema, das Tumoren in der Maus effektiv bekämpfte, obwohl die Gesamtdosis des Wirkstoffes geringer war als bei den konventionellen Methoden. „Unsere Studie zeigt, dass das Timing der systemischen Therapie mit TLR7 Liganden eine entscheidende Rolle spielt“, betont Bourquin, „eine Umsetzung unserer Ergebnisse für humane Studien und letztendlich für die Immuntherapie von Tumoren wäre somit direkt möglich“. Da Rezeptortoleranz ein weitverbreitetes Phänomen ist, lassen sich diese Erkenntnisse wahrscheinlich auch auf andere Immuntherapien übertragen. (göd)

Publikation: Cancer Research online

Pressemitteilung der Ludwig-Maximilians-Universtät München, 04. April 2011

Die körpereigene Immunabwehr gegen Tumoren kann durch eine Therapie mit sogenannten CpG-DNA-Oligonukleotiden – dies sind kurze Stücke des Erbmoleküls DNA – aktiviert werden. Diese Behandlung wird derzeit als mögliche Krebstherapie getestet. Manche Ergebnisse deuten nun aber darauf hin, dass die CpG-Therapie auch zu einer Zunahme sogenannter myeloider Suppressorzellen (MDSC) führen kann. Diese Immunzellen unterdrücken die Körperabwehr aktiv, was der Krebstherapie zuwiderlaufen würde. Wissenschaftler um die Privatdozentin Dr. Carole Bourquin von der Abteilung für Klinische Pharmakologie des Klinikums der Universität München konnten nun aber erstmals zeigen, dass die CpG-Therapie die MDSC ausschaltet, indem sie deren Reifung in Gang bringt. Die gereiften Zellen verlieren aber ihre immunsuppressive Wirkung. Damit ist die Frage, ob die CpG-Gabe die Zahl der MDSC steigert, nicht mehr ausschlaggebend, weil die Zellen im Gegenzug zur Reifung gebracht und somit „immunologisch unwirksam“ gemacht werden. Eine Behandlung mit CpG als unterstützende Maßnahme könnte sogar die Effektivität von anderen Immuntherapien steigern. „Dieser Befund ist essenziell im Hinblick auf eine mögliche therapeutische Nutzung von CpG-Oligonukleotiden“, betont Bourquin. Nun wollen die Wissenschaftler eine erfolgreiche Immuntherapie gegen Tumoren des Magen-Darm-Trakts entwickeln.

Das Immunsystem hat vor allem die Aufgabe, bei drohenden Infektionen Alarm zu schlagen und die körpereigenen Abwehrzellen gegen eingedrungene Erreger in Stellung zu bringen. Aber es kann auch fehlerhafte körpereigene Zellen erkennen und zerstören – so setzt sich der Körper gegen Tumoren zur Wehr. Diese natürlichen Abwehrmechanismen werden genutzt, wenn bei einer Immuntherapie körpereigene Abwehrzellen gezielt auf Krebszellen angesetzt werden. Auch eine von dem Team um Bourquin entwickelte neuartige Therapie setzt darauf, die natürliche Immunabwehr für den Kampf gegen Tumorzellen zu nutzen: Die Wissenschaftler verwenden kurze Moleküle aus DNA, sogenannte CpG-DNA-Oligonukleotide, um das körpereigene Abwehrsystem zu aktivieren.

Allerdings können Tumoren das Immunsystem auch austricksen und auf unterschiedlich Weise dafür sorgen, dass sie von den Abwehrzellen nicht erkannt werden – oder dass die Immunreaktion unterdrückt wird. Sogenannte Immunsuppressorzellen spielen dabei eine wichtige Rolle. Im Blickfeld der Forschung liegen dabei vor allem myeloide Suppressorzellen (MDSC). „Darunter versteht man eine heterogene Gruppe unreifer Abwehrzellen, die aus dem Knochenmark stammen und bei Krebserkrankungen in stark erhöhter Zahl im Blut und im Tumorgewebe nachzuweisen sind“, erklärt Bourquin. MDSC tragen bei Krebspatienten zur Tumorentwicklung bei und behindern eine erfolgreiche Immuntherapie gegen den Krebs, da sie das Immunsystem aktiv unterdrücken. Die von Bourquin untersuchte CpG-Therapie hat sich bereits in früheren Studien an Mäusen als effizient erwiesen, obwohl hohe MDSC-Konzentrationen im Mausmodell nachgewiesen werden konnten. Vor Kurzem wurde zudem berichtet, dass die CpG-Therapie sogar zu einem Anstieg an MDSC führen kann. „Dies ist für eine Krebstherapie natürlich unerwünscht. Deshalb war es essenziell zu untersuchen, welche Auswirkungen die CpG-Therapie auf die Aktivität der MDSC hat“, sagt Bourquin.

Ihr Team konnte nun erstmals an Tumoren des Magen-Darm-Trakts zeigen, dass die Therapie mit CpG die MDSC zu ausdifferenzierten Abwehrzellen reifen lässt, und zwar mit einem hochwillkommenen Nebeneffekt: Die Zellen verlieren dann ihre immunsuppressive Wirkung. Verantwortlich dafür ist das Zytokin Interferon-alpha, das bei der Aktivierung von Immunzellen durch CpG produziert wird. Auch die Behandlung mit synthetisch hergestelltem Interferon-alpha führte dazu, dass die Immunantwort nicht mehr durch MDSC gedämpft wurde. „Dieses Ergebnis ist eine wichtige Voraussetzung für die erfolgreiche Krebs-Immuntherapie in der Zukunft“, erklärt Bourquin, die nun die Therapie gegen Tumoren des Magen-Darm-Trakts weiter entwickeln möchte. Das Projekt entstand im Rahmen des Exzellenzclusters „Center for Integrated Protein Science Munich“ (CiPSM) und wurde im Rahmen der Initiative LMUexcellent mit einer Forschungsprofessur für Professor Stefan Endres, einen Co-Autor der Studie, gefördert. (göd)

Zoglmeier C, Bauer H, Noerenberg D, Wedekind G, Bittner P, Sandholzer N, Rapp M, Anz D, Endres S, Bourquin C. CpG blocks immune suppression by myeloid-derived suppressor cells in tumor-bearing mice. (see editorial: Lechner M, Epstein A. A new mechanism for blocking myeloid-derived suppressor cells by CpG. Clin Canc Res 2011 Feb.) Clinical Cancer Research 2011; 17:1765-75. JIF 7.8

Pressemitteilung der Ludwig-Maximilians-Universität, 18. Juni 2010

LMU-Medizinerin erhält Georg Heberer Award 2010

Beim heutigen Stiftungsfest der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München wurde PD Dr. Dr. Carole Bourquin von der Abteilung für Klinische Pharmakologie, Medizinische Klinik Innenstadt des Klinikums der Universität München der mit 25.000 Euro dotierte Georg Heberer Award 2010 verliehen. Die Oberärztin und Nachwuchswissenschaftlerin erhielt die Auszeichnung für einen innovativen Ansatz zur Krebstherapie. Ziel ist hier, die angeborene Immunabwehr des Patienten mit Hilfe synthetisch hergestellter Moleküle zu stimulieren, um die Tumorerkrankung zu bekämpfen. Vor allem in Kombination mit einer chirurgischen Entfernung der Geschwulst könnte diese Strategie die Effizienz der Therapie beträchtlich steigern. Tatsächlich hat die in der Fachzeitschrift „Journal of Immunology“ erschienene Arbeit im Tumormodell gezeigt, dass der von Bourquin und ihrem Team entwickelte Ansatz das Tumorwachstum hemmen kann.

Zu den Hauptaufgaben des angeborenen Immunsystems gehört es, bei einer drohenden Infektion Alarm zu schlagen und die Körperabwehr gegen die eingedrungenen Erreger zu mobilisieren. Zum Spektrum der ausgelösten Immunantworten gehört auch die Aktivierung natürlicher Killerzellen (NK-Zellen), die infizierte Zellen attackieren – aber auch Krebszellen eliminieren können. Die neuartige Therapie zielt darauf ab, diese natürlichen Abwehrmechanismen gezielt im Kampf gegen Tumorzellen zu nutzen. Das Team um Bourquin setzt dabei auf synthetisch hergestellte, kurze Moleküle aus RNA, eine dem Erbmolekül verwandte Nukleinsäure. Mit Erfolg: Erstmals gelang der Nachweis, dass diese Oligonukleotide NK-Zellen dazu anregen, Tumorzellen zu erkennen und zu eliminieren. Die Studie leistet damit einen wesentlichen Beitrag zur Immuntherapie bei Krebserkrankungen. Carole Bourquin wurde 1970 in Genf geboren, wo sie auch von 1988 bis 1995 Medizin studierte. 2002 kam sie als Assistenzärztin an das Klinikum der LMU München. 2008 legte Bourquin ihre Prüfung zur Fachärztin für Klinische Pharmakologie ab. Ein Jahr später folgte die erfolgreich abgelegte Prüfung zur Fachimmunologin sowie ihre Habilitation in Klinischer Pharmakologie. Bourquin ist sehr mehr als zehn Jahren experimentell und klinisch auf dem Gebiet der Immuntherapie tätig und leitet nun eine Forschungsgruppe in der Klinischen Pharmakologie. Ihre Arbeit wird von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) und dem Bayerischen Immuntherapie-Netzwerk gefördert.

Über den Heberer Award:

Im Jahr 2000 wurde erstmals an der LMU der nach dem Chirurgen Prof. Dr. Dr. h. c. Georg Heberer (1920 – 1999) benannte Georg Heberer Award der US-amerikanischen Chiles Foundation verliehen. Prof. Dr. Heberer war bis 1989 Ordinarius für Chirurgie und Direktor der Chirurgischen Universitätsklinik am Klinikum Großhadern. Er beeindruckte als akademischer Lehrer und Forscher durch sein universelles Wirken und genoss als Chirurg große internationale Anerkennung. Mit der jährlichen Preisverleihung soll die Auseinandersetzung mit aktuellen Themen auf dem Gebiet der Chirurgie gefördert werden.

Gestiftet wird der Preis von der seit über 50 Jahren bestehenden Chiles Foundation, die die medizinische Forschung vor allem auf dem Gebiet der Krebsforschung unterstützt. Die Stiftung unterhält große Institute an der Boston University und der Stanford University sowie das Krebsforschungszentrum „Earle A. Chiles Research Institute“ an der Oregon University in Portland. Seit 1986 wird ein intensiver wissenschaftlicher Austausch zwischen der Chirurgischen Klinik des Klinikums der Universität München und der Harvard Medical School sowie der Oregon Health & Science University gepflegt. Begabte deutsche Nachwuchswissenschaftlerinnen und -wissenschaftler sollen mit der Verleihung des großzügig dotierten Georg Heberer Awards unterstützt und ermuntert werden, ihre wissenschaftlichen Projekte im Rahmen internationaler Kooperationen an ihren Heimathochschulen weiterzuführen.

Ansprechpartner:
Prof. Dr. med. Rudolf A. Hatz
Chirurgische Klinik und Poliklinik des Klinikums der Universität München
Tel.: 089 / 7095 - 3511
Fax: 089 / 7095 - 3508

Pressemitteilung der Ludwig-Maximilians-Universtät München, 06. Juli 2009

Ein molekulares Kuckucksei enttarnen

Der menschliche Körper muss sich ständig gegen Bakterien und Viren verteidigen. Zwar ist das Immunsystem auf solche Attacken gut vorbereitet: Sensoren in den Zellen identifizieren eindringende Bakterien und leiten daraufhin ein gezieltes Abwehrprogramm ein. Allerdings erschweren Viren dem Immunsystem die Erkennung, da diese nur ihre nackte Erbinformation in die Zellen schleusen. Nun sind Wissenschaftler um Dr. Simon Rothenfusser vom Klinikum der Universität München einem Mechanismus auf die Spur gekommen, mit dessen Hilfe Sensoren in der Zelle virale Erreger dennoch aufspüren können. Die Forscher fanden heraus, dass virales Genmaterial zwei unterschiedliche Strukturmerkmale besitzt, die von einem Immunsensor erkannt werden. In der Studie kamen rein synthetisch hergestellte Imitate viralen Erbmaterials zum Einsatz, dessen Herstellung dem Team um Rothenfusser in Zusammenarbeit mit einer Biotech-Firma gelang. Die Ergebnisse sollen nun helfen, neuartige Therapien gegen Viren zu entwickeln – wie auch gegen Tumorleiden. (PNAS online, 3. Juli 2009).

Schmidt A, Schwerd T, Hellmuth J, Sheng C, Wenzel M, Hoffmann F, Poeck H, Michallet MC, Besch R, Hopfner KP, Endres S, Rothenfusser S. 5'-triphosphate RNA requires base-paired structures to activate anti-viral signaling via RIG-I. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 2009; 106:12067-72. JIF 7.8

Pressemitteilung der Ludwig-Maximilians-Universtät München, 31. Oktober 2006

Kulturpreis Bayern für Dr. Hendrik Poeck - E.ON Bayern würdigt Spitzenleistung an der LMU

Hendrik Poeck, 30-jähriger Doktorand der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München, wurde für seine Doktorarbeit „Der Einfluss von plasmazytoiden dendritischen Zellen und immunstimulatorischer DNA auf B-Zellen des humanen Immunsystems“ mit dem Kulturpreis Bayern der E.ON Bayern AG ausgezeichnet. Damit würdigte die Jury die umfassenden Untersuchungen über das Zusammenspiel der verschiedenen Strukturen im menschlichen Immunsystem. Der Kulturpreis Bayern wurde in enger Zusammenarbeit mit dem Bayerischen Staatsministerium für Wissenschaft, Forschung und Kunst heuer zum zweiten Mal verliehen und ist mit einem Preisgeld von insgesamt 154.000 Euro dotiert. Poecks Doktorarbeit „Der Einfluss von plasmazytoiden dendritischen Zellen und immunstimulatorischer DNA auf B-Zellen des humanen Immunsystems“ analysiert die verschiedenen zellulären Bestandteile und deren Zusammenspiel bei einer Immunantwort. Im Blickpunkt stand dabei die Frage, ob B-Zellen und PDCs (Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex) miteinander kooperieren. B-Zellen gehören zu den weißen Blutkörperchen und können bei Bedarf Antigene produzieren, um Krankheitserreger unschädlich zu machen. Bei PDC handelt es sich um eine Art Antigen. Mithilfe eines breiten Spektrums an immunologischen und molekularbiologischen Techniken gelang es Poeck, aufsehenerregende Erkenntnisse zu gewinnen. Auch die Tatsache, dass er zwei Verfahren zur Untersuchung und Markierung von B-Zellen selbst entwickelte, zeugt von Poecks hohem Einsatz und Kreativität. Die aus seiner Arbeit gewonnenen Informationen konnten Arbeitsgruppen bereits mit Erfolg bei Patienten mit Hepatitis C anwenden. Poeck studierte Medizin an der Ludwig-Maximilians-Universität München und schloss mit seiner Arbeit das Studium ab. Heute wendet er sein Wissen in der Abteilung für Klinische Pharmakologie an der LMU München an. Die in der Kategorie „Universitäten“ ausgezeichneten neun Preisträger, darunter Poeck, erhalten für ihre außergewöhnlichen Doktorarbeiten jeweils ein Preisgeld von 5.000 Euro. Der mit insgesamt 154.000 Euro dotierte Kulturpreis Bayern wird vom Energiedienstleister E.ON Bayern in enger Partnerschaft mit dem Bayerischen Staatsministerium für Wissenschaft, Forschung und Kunst heuer zum zweiten Mal verliehen. Ausgezeichnet werden neben Künstlern aus den Regierungsbezirken Niederbayern, Oberbayern, Oberfranken, Oberpfalz und Unterfranken die besten Doktoranden von neun bayerischen Universitäten, die besten Diplomanden von 13 bayerischen Fachhochschulen sowie die besten Absolventen der fünf bayerischen Kunsthochschulen im Netzgebiet der E.ON Bayern AG.

Pressemitteilung der Ludwig-Maximilians-Universtät München, 12. Oktober 2006

Molekulare „Unterschrift“ schützt Zellen vor Viren - Münchner und Bonner Forscher enträtseln Mechanismus der Immunabwehr

Viren sind raffinierte Schmarotzer: Sie vermehren sich, indem sie befallenen Zellen ihren Willen aufzwingen. Mit gefälschten Befehlen bringen sie sie dazu, neue Viren herzustellen. Doch oft merkt die Zelle, dass etwas faul ist. Forscher der Universität Bonn und der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) haben nun entdeckt, warum: Zellen sind in der Lage, ihre Befehle zu „unterschreiben“, Viren dagegen nicht. Über ihre Ergebnisse berichten sie am 12. Oktober im renommierten Wissenschaftsmagazin „Science“. Jede Zelle produziert permanent ein ganzes Arsenal von Proteinen. Die Anweisung, was zu bauen ist, stammt aus dem Zellkern: Hier wird die DNA aufbewahrt, das Erbmolekül, in dem gewissermaßen die Bauanleitungen für alle Zelleiweiße gespeichert sind. Soll ein bestimmtes Protein hergestellt werden, wird im Zellkern die entsprechende Bauanweisung „abgeschrieben“. Die Kopie besteht aus einer DNA-ähnlichen Substanz, der RNA. Über Poren im Zellkern gelangt sie in das Zellplasma. In Fließbandarbeit werden dert die Einzelteile des gewünschten Proteins montiert. Dabei richtet sich das Fliessband exakt nach dem Bauplan, der in der entsprechenden RNA gespeichert ist. Diese Methode hat eine Achillesferse: „Feinde“ können mit gefälschten Anweisungen das Fliessband für eigene Proteine nutzen. Viren beispielsweise bestehen im Prinzip aus einer kleinen Protein-Kapsel, die ihr Erbgut – in der Regel ein RNA-Molekül – umhüllt. Diese RNA enthält vor allem die Bauanleitung für neue Kapsel-Proteine. Indem das Virus seine RNA in die Zelle injiziert, programmiert es sie um: Die Zellmaschinerie stellt dann haufenweise neue Virus-Kapseln her. Diese werden mit viraler RNA gefüllt und befallen weitere Zellen. Gefahr erkannt, Gefahr gebannt „Die Zellen sind einer Viren-Attacke aber nicht wehrlos ausgeliefert“, erklärt Professor Dr. Gunther Hartmann, Direktor der Abteilung für Klinische Pharmakologie am Universitätsklinikum Bonn. „Oft erkennen sie die fremde RNA und lösen Alarm aus: Sie produzieren dann beispielsweise das so genannte Beta-Interferon und aktivieren damit bestimmte Killerzellen. Außerdem leiten sie ein Selbstmord-Programm der Zelle ein – die Apoptose. Die Viren können sich dann nicht weiter vermehren.“ Wie Zellen eigene RNA von der des „Feindes“ unterscheiden, war bislang nicht bekannt. Die Ergebnisse, an denen auch Prof. Dr. Klaus Conzelmann vom Genzentrum der LMU München und ein japanisches Forscherteam beteiligt waren, bringen nun aber Licht ins Dunkel: Die Anweisungen aus dem Zellkern tragen demnach eine Art „Unterschrift“, die den viralen Baubefehlen fehlt. RNA ähnelt einer langen Schnur. Bei Viren sitzt an einem Ende dieser Schnur ein bestimmtes chemisches Signal, ein so genanntes Triphosphat. Auch die RNA im Zellkern enthält zunächst dieses Triphosphat-Ende. Darauf wird aber ein weiteres kurzes Molekül gesetzt, eine molekulare Kappe (cap). „Bei allen Tieren und Pflanzen trägt die für Proteine kodierende RNA eine solche molekulare Unterschrift“, betonen Hartmanns Mitarbeiter Dr. Veit Hornung und Professor Dr. Stefan Endres, Leiter der Abteilung für Klinische Pharmakologie im Klinikum der Universität, München. „Sie ist, neben weiteren Funktionen, auch das Signal, dass es sich tatsächlich um eigene RNA handelt.“ In allen Zellen gibt es aber auch zelleigene RNAs, die keine molekulare Kappe tragen. „Dennoch lösen sie keine Immunantwort aus“, sagt Hornung. „Die Zellen können ihre Befehle noch auf andere Weise unterschreiben, und zwar in einem aufwändigen biochemischen Verfahren, das in einer speziellen Unterstruktur des Zellkerns abläuft – dem so genannten Nukleolus.“ Diese RNAs sind keine Informationsspeicher, sondern übernehmen wichtige Aufgaben bei der „Montage“ der Proteine. Bedeutung für die Therapie Die Tatsache, dass RNAs ohne „Unterschrift“ die Immunantwort anregen und Zellen in den Selbstmord treiben, eröffnet eine völlig neue Perspektive für die Therapie von Virusinfektionen und Krebserkrankungen: So könnte man RNA-Ketten mit einem Triphosphat-Ende herstellen und diese in Krebszellen einschleusen. Auch eine antivirale Immunantwort ließe sich damit auslösen. „Auch für die Gentherapie sind unsere Ergebnisse wichtig“, betont Hartmann. „Bevor man versucht, Krankheiten durch Einschleusen von Erbmaterial zu heilen, sollte man genau verstehen, wie die Zellen auf dieses Erbmaterial reagieren.“

Hornung V, Ellegast J, Kim S, Brzozka K, Jung A, Kato H, Poeck H, Akira S, Conzelmann KK, Schlee M, Endres S, Hartmann G. 5'-triphosphate RNA is the ligand for RIG-I. Science 2006; 314:994-7. JIF 30.9

Pressemitteilung der Ludwig-Maximilians-Universtät München, 11. Mai 2005

„Oligonukleotide in Zellbiologie und Therapie“ – Neues Graduiertenkolleg an der LMU genehmigt

Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) hat ein neues Graduiertenkolleg an der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München genehmigt. In diesem Forschungs- und Studienprogramm für besonders qualifizierte Doktoranden werden neun Arbeitsgruppen aus der Immunologie, Molekularbiologie und Biophysik zum Thema „Oligonukleotide in Zellbiologie und Therapie“ vereint und zu einer international kompetitiven Ausbildungseinheit integriert. Das Graduiertenkolleg wird mit 2,06 Millionen Euro für 4,5 Jahre gefördert. „Aufgrund der viel versprechenden Thematik, der inneren Struktur und externen Vernetzung bieten wir hier eine Plattform für die Ausbildung wissenschaftlicher Nachwuchskräfte auf höchstem Niveau“, so der Sprecher des Programms, Professor Dr. Stefan Endres, Leiter der Abteilung für Klinische Pharmakologie der Medizinischen Klinik Innenstadt. „Das wiederum ist die Voraussetzung für die erfolgreiche Entwicklung neuer Therapien von Krebs und anderen Erkrankungen.“ Oligonukleotide sind kurzkettige Nukleinsäuren. Zu dieser Art Moleküle gehören das Erbmaterial DNA und die nahe verwandte RNA. Das neue Graduiertenkolleg „Oligonukleotide in Zellbiologie und Therapie“ umfasst zwei wichtige aktuelle Entwicklungen auf diesem Gebiet: Manche Oligonukleotide sind immunologisch aktiv und können die Körperabwehr des Menschen beeinflussen. Daneben gibt es RNA-Moleküle, die so genannte siRNA oder „short interfering RNA“, die selektiv die Aktivität bestimmter Gene blockieren können. So sollen über die gezielte Steuerung des Immunsystems und über die Hemmung von Genen per RNA.[...] Interferenz neue Ansätze für die Therapie von Tumorerkrankungen, Infektionen und Autoimmunität entwickelt werden.

Pressemitteilung Klinikum der Universität München, 20. Februar 2005

Das neue Gesicht von Nukleinsäuren: Alarmsignal für das Immunsystem

Die beiden Münchner Wissenschaftler und Mediziner Gunther Hartmann und sein Mitarbeiter Veit Hornung am Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität (Abteilung Klinische Pharmakologie, Leitung Prof. Dr. med. Stefan Endres) berichten in der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift Nature Medicine über eine bislang nicht bekannte Eigenschaft des Immunsystems, mit der die Forscher den Weg für die Entwicklung von neuartigen Wirkstoffen für die Therapie von Erkrankungen bereiten. Es geht dabei um eine bestimmte Form von kurzen Nukleinsäure-Molekülen, sogenannte kurze interferierende Ribonukleinsäuren (short interfering RNA, siRNA). Diese Form von Nukleinsäure-Molekülen wird seit wenigen Jahren in der Wissenschaft eingesetzt, um gezielt die Bildung beliebig wählbarer Proteine in der Zelle abzuschalten (sogenannte RNA-Interferenz). Auf diese Weise wurden nicht nur die Möglichkeiten zur Entschlüsselung des menschlichen Erbguts revolutioniert, sondern es wurde auch eine neue Ära in der Entwicklung Gen-spezifischer Wirkstoffe eingeleitet. Hartmann, Hornung und weitere Kollegen der Universität München und der Biotechnologie-Firma Alnylam Pharmaceuticals Inc. in Cambridge, Massachusetts, USA, gelang es nun, eine bislang unbekannte Interaktion solcher Nukleinsäure-Moleküle mit dem Immunsystem aufzuklären. Die bisher vorherrschende Meinung war, dass diese speziellen Nukleinsäure-Molekülen zu klein sind, um durch das Immunsystem erkannt zu werden; sie würden daher nicht zu einer Aktivierung des Immunsystems führen. Das Münchner Forscherteam hingegen hat eine hochspezialisierte Zelle des Immunsystems identifiziert, die tatsächlich in der Lage ist, diese Form von kurzen Nukleinsäure-Molekülen effektiv zu erkennen. Es handelt sich dabei um die sogenannte plasmazytoide dendritische Zelle, diejenige Zelle im Immunsystem, die selektiv Viren erkennt, diese Information über die Ausschüttung von Interferon (Interferon-alpha) weitergibt und den Organismus damit in einen immunologischen Alarmzustand versetzt. Hartmann und Kollegen haben entdeckt, dass die Erkennung solcher Nukleinsäure-Molekülen durch das Immunsystem von der Sequenzabfolge der Nukleinsäure abhängt, und über einen spezialisierten Rezeptor erfolgt, den sogenannten Toll-ähnlichen-Rezeptor 7 (Toll-like receptor 7; TLR7). Es wurden bestimmte Nukleinsäure-Sequenzmotive identifiziert, die das Immunsystem dabei in einen besonders effektiven Alarmzustand versetzen, wie dies bei einer tatsächlich vorliegenden Virusinfektion der Fall ist. Die Befunde haben drei wichtige Konsequenzen. Erstens, steht damit ein neuer Mechanismus zur Verfügung, über den das Immunsystem Nukleinsäuren, wie sie in Viren vorkommen, erkennt und sich gegen Viren zur Wehr setzt. Zweitens, kann beim therapeutischen Einsatz der Nukleinsäure-Moleküle zur gezielten Hemmung von krankmachenden Proteinen ganz gezielt die immunologische Aktivität aus diesen Molekülen eliminiert oder als zusätzliche Wirkkomponente in diese eingesetzt werden. Drittens, können nun definierte, synthetische Nukleinsäure-Moleküle generiert werden, mit denen das Immunsystem in einen Alarmzustand versetzt werden kann, wie er während einer Virusinfektion vorherrscht, und der gegen nachfolgende Virusinfektionen schützt. Dieses Phänomen lässt sich jetzt gezielt in der Immuntherapie von Tumoren einsetzen, da hier das gleiche immunologische Prinzip zu einer effektiven Eliminierung von Tumorzellen erforderlich ist.

Hornung V, Guenthner-Biller M,Bourquin C, Ablasser A, Schlee M, Uematsu S, Manoharan M, Akira S, de Fougerolles A, Endres S, Hartmann G. Sequence-specific potent induction of IFN-α by short interfering RNA in plasmacytoid dendritic cells through TLR7. Nature Medicine 2005; 11:263-70. JIF 30.6

Pressemitteilung Klinikum der Universität München, 26. Januar 2005

Belange von Forschung und Lehre

Der Vorstand des Klinikums der Universität ist nun komplett. Professor Dr. Stefan Endres, Leiter der Abteilung für Klinische Pharmakologie, ist das von der Medizinischen Fakultät vorgeschlagene Mitglied des Gremiums und wurde gestern vom Aufsichtsrat bestellt - bayernweit als jüngstes Vorstandsmitglied einer Universitätsklinik. Der Fakultätsvertreter ist eines von vier stimmberechtigten Mitgliedern des Klinikumsvorstandes und vertritt dort insbesondere die Belange von Forschung und Lehre. Seit 1. Januar 2005 sind Professor Dr. Dr. h.c. Klaus Peter (ärztlicher Direktor), Günter Auburger (Verwaltungsdirektor) und Peter Jacobs (Pflegedirektor) an der Spitze des Klinikums. Endres (47) ist gebürtiger Augsburger und hat in München an der LMU Medizin studiert. Mit Unterstützung der Studienstiftung des deutschen Volkes komplettierte er seine Ausbildung an der Harvard-Universität in Boston, wo er nicht nur ein Bachelor-of-Arts Diplom am Department für Biochemie erwarb, sondern auch einen Teil seines Praktischen Jahres absolvierte. Stefan Endres ist Internist, Gastroenterologe und Klinischer Pharmakologe. Ab 1984 arbeitete er als wissenschaftlicher Assistent der Medizinischen Klinik Innenstadt, später als Stationsarzt auf der Intensivstation. Seit 1997 ist er Professor für Klinische Pharmakologie in der Inneren Medizin an der LMU (C 3) und wurde gleichzeitig zum Leiter der neu eingerichteten Abteilung für Klinische Pharmakologie berufen. Seit dem Jahr 2000 gehört er dem Fachbereichsrat der Medizinischen Fakultät an. Endres ist Mitglied zahlreicher weiterer Gremien, unter anderem sitzt er in der Ethikkommission der Bayerischen Landesärztekammer und ist Vertrauensdozent der Studienstiftung des deutschen Volkes.Klinisch arbeit Endres als Gastroenterologe inklusive interventioneller Endoskopie und als Leiter der Notaufnahmestation. Im Laufe seiner Karriere hat er mehr als zwei Millionen Euro an Drittmittel-Geldern eingeworben. Ein Mitarbeiter seiner Abteilung (PD Dr. Hartmann) gewann in diesem Jahr den mit 1,6 Millionen dotierten Biofuture-Preis des Bundesministeriums für Bildung und Wissenschaft. Im Zentrum der Forschungsarbeit von Endres steht die Entwicklung neuer Therapieverfahren (Immuntherapie) gegen Tumore und entzündliche Erkrankungen.

Informationsdienst Wissenschaft (idw) - Pressemitteilung Klinikum der Universität München, 10. September 2004

"Toll" - Wie sich das Immunsystem durch Nukleinsäure-Stückchen steuern lässt

Um eindringende Krankheitserregern adäquat bekämpfen zu können, muss der Organismus wissen, ob es sich um Bakterien oder Viren handelt. Das Immunsystem bezieht diese Information über eine Gruppe von neuen Rezeptorproteinen, den sogenannten Toll-ähnlichen Rezeptoren. Diese Rezeptoren sind spezialisiert auf die Erkennung von molekularen Fingerabdrücken, über die Bakterien von Viren unterschieden werden können. Während solche Fingerabdrücke von Bakterien, wie beispielsweise Endotoxin, schon seit längerer Zeit bekannt sind, so war bislang völlig unklar, anhand welcher molekularen Fingerabdrücke das Immunsystem die Identität von Viren feststellt. Erst seit kurzem weiß man, dass das Immunsystem bestimmte molekulare Merkmale von viralen Nukleinsäuren als Fingerabdrücke aufspürt. Diese Information wird dann in eine Immunantwort umgesetzt, die sich gezielt gegen Viren richtet. Der Forschungsgruppe des Münchner Mediziners Privatdozent Dr. med. Gunther Hartmann aus der Abteilung für Klinische Pharmakologie, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München ist es gelungen, solche Nukleinsäure-Merkmale zu identifizieren. Eines dieser Merkmale ist das sogenannte CpG-Motiv, ein kurzer Abschnitt Nukleinsäure von nur 6 Basen Länge in einer bestimmten Anordnung. Ein kurzes Nukleinsäure-Stückchen von 24 Basen Länge, das dieses CpG-Motiv mehrmals enthält, ist das sogenannte CpG-Oligonukleotid 2006 (auch als CpG 7909 oder ProMuneR). Dieses CpG-Oligonukleotid kann synthetisch in großem Maßstab hergestellt werden und befindet sich derzeit bereits weltweit als neue Therapieform in der klinischen Prüfung. Seit der Identifizierung des CpG-Motivs haben die Münchner Forscher um Hartmann weitere CpG-haltige Nukleinsäure-Stückchen entwickelt, mit denen es erstmals möglich war, körpereigene Immunzellen zur Produktion von großen Mengen an Interferon zu stimulieren. Dies war bislang nur mit Viren selbst möglich. Interferon (Interferon alpha) wird künstlich hergestellt und ist eines der weltweit umsatzstärksten biologischen Arzneimittel. Interferon wird vor allem für die Therapie der chronischen Virushepatitis, aber auch von bestimmten Krebserkrankungen eingesetzt. Mit den von Hartmann entwickelten Nukleinsäure-Stückchen wird über die Induktion von natürlichem Interferon im Körper hinaus zusätzlich eine geordnete Folge von Immunreaktionen hervorrufen, die sich in ihrer Gesamtheit gezielt gegen den Virus richten. Damit erwarten die Forscher eine wesentliche Verbesserung des Therapieerfolgs gegenüber künstlichem Interferon allein. Der technische Trick, mit dem die Forscher diese virusartige Stimulation des Immunsystems erreicht haben, ist das Zusammenfügen dieser Nukleinsäure-Stückchen zu sogenannten Nanopartikeln, die die Größe von Viren besitzen, und die allein aus Nukleinsäure bestehen. Diese winzigen Nanopartikel wurden in Zusammenarbeit mit Professor Dr. Wolfgang Heckl (Institut für Geo- und Umweltwissenschaften der Ludwig-Maximilans-Universität und Center of Nanoscience) mit einem Verfahren aus der Nanotechnologie, der sogenannten Raster-Kraft-Mikroskopie, sichtbar gemacht werden. Seit kurzem ist bekannt, dass insgesamt vier Mitglieder aus der Gruppe der Toll-ähnlichen Rezeptoren (TLR), TLR3, TLR7, TLR8 und TLR9, Merkmale von viralen Nukleinsäuren aufspüren. Durch die Verknüpfung von Nukleinsäure-Stückchen, die diese verschiedenen Virus-typischen Fingerabdrücken enthalten, zu Nukleinsäure-Nanopartikeln soll nun die Aktivität dieser neuen Therapeutika weiter gesteigert und für die Therapie von verschiedenen Erkrankungen angepasst werden. Da bislang eine virusartige Stimulation des Immunsystems nicht verfügbar war, diese aber auch für eine erfolgreiche Immuntherapie von Tumoren essenziell ist, hoffen die Münchner Forscher dabei auf Fortschritte nicht nur im Kampf gegen Viruserkrankungen sondern auch gegen Krebs. Mit diesen Arbeiten nimmt der Münchner Forscher Hartmann auf diesem Forschungsgebiet international eine Spitzenposition ein. Hartmann ist Mitglied im Board of Directors der Oligonucleotide Therapeutics Society mit Sitz in Boston und leitet dort den Bereich Immunstimulation.

Informationsdienst Wissenschaft (idw) - Pressemitteilung Klinikum der Universität München, 12. Oktober 2001

Blockade von Interleukin bessert Darmentzündung

Die Crohn’sche Erkrankung ist durch chronische Entzündungen des gesamten Verdauungstraktes insbesondere des Dünndarms und des Dickdarms charakterisiert. Die Entzündungen werden durch eine Fehlregulation des Immunsystems hervorgerufen. In den vergangenen zehn Jahren sind große Fortschritte bei der Entschlüsselung von Botenstoffen erzielt worden, durch die eine schädigende Entzündung der Darmschleimhaut ausgelöst wird. Gegen einen dieser Botenstoffe, Tumor-Nekrose-Faktor, wurde bereits ein Antikörper-Molekül entwickelt, mit dem sich bei einzelnen Patienten die Erkankung deutlich bessern lässt. Gleichzeitig ergaben sich Hinweise, dass weitere Botenstoffe an der Entzündung beteiligt sind, die zu schweren Durchfällen, Gewichtsabnahme und Ausbildung von Entzündungsgängen im Bauchraum führen kann. Der Eiweißstoff Interleukin-18 wurde 1989 von einer japanischen Arbeitsgruppe entdeckt. Es gehört zu der Gruppe von Interleukinen die durch verschiedene Wirkungen, wie die Aktivierung von T-Lymphozyten, Entzündungsreaktionen im Organismus steuern. Vor zwei Jahren wurde nachgewiesen, dass Interleukin-18 vermehrt in der entzündeten Darmschleimhaut von Patienten mit Crohn’scher Erkrankung gebildet wird. Ob diese vermehrte Bildung des Entzündungsstoffs auch einen notwendigen Baustein in der Entstehung der Erkrankung bildet lässt sich nur in einem Tiermodell der Erkrankung prüfen. Hierbei wird bei Mäusen durch Zugabe einer Zuckerverbindung im Trinkwasser eine Darmentzündung ausgelöst, die in einigen Eigenschaften der Erkrankung beim Menschen ähnelt. Einem Teil der Tiere wird ein Antikörper gegen Interleukin-18 verabreicht, der sich an diesen Eiweißstoff wie eine Haube anlegt und ihn unwirksam macht. Die so behandelten Tiere zeigten einen wesentlich leichteren Krankheitsverlauf als die unbehandelten Kontrolltiere. "Dies ist das erste mal, dass in vivo, also im lebenden Organismus, eine notwendige Rolle von Interleukin-18 bei dieser Form der Darmentzündung nachgewiesen wurde", erklärt Prof. Dr. Stefan Endres, der Leiter der Klinischen Pharmakologie. „Dies hilft zum einen den Ablauf bei der Entstehung dieser Erkrankung besser zu verstehen, zum anderen ergibt sich damit ein neuer Ansatzpunkt für die Behandlung.“ Die Studie wurde von der Arbeitsgruppe Gastrointestinale Immuntherapie (Leiter Dr. Andreas Eigler) in Kooperation mit Dr. Britta Siegmund und Prof. Charles Dinarello an der University of Colorado, USA, durchgeführt. Die Ergebnisse der Studie werden im Oktober 2001 im AmericanJournal of Physiology veröffentlicht. Der vollständige Text und das Abstract sind einsehbar unter unten angegebenem link. Die Projekte der Abteilung für Klinische Pharmakologie werden unterstützt durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft, das Bundesministerium für Bildung und Forschung, die Novartis-Stiftung für Therapieforschung und die Friedrich Baur-Stiftung.

Informationsdienst Wissenschaft (idw) - Pressemitteilung Klinikum der Universität München, 05. Dezember 2000

Mit Leukozyten gegen Tumoren

Durch Impfung mit einer bestimmten Gruppe von körpereigenen weißen Blutzellen, den dendritischen Zellen, können bereits ausgebildete Tumore zur Rückbildung gebracht werden. Dies wurde erstmals 1998 bei Patienten mit schwarzem Hautkrebs gezeigt und wird seither in USA und Europa für weitere Tumorerkrankungen intensiv untersucht. Vor fünf Jahren wurden kurze Ketten von Kernsäurenmoleküle (sogenannte CpG-Oligonukleotide) entdeckt, die in der Lage sind, weiße Blutzellen zu aktivieren. Jetzt wurde gezeigt, dass die CpG- Oligonukleotide auch dendritische Zellen stimulieren können und sie das Tumorwachstum in Versuchstieren noch effektiver als mit bisherigen Verfahren hemmen. Dies wurde in der Abteilung für Klinische Pharmakologie am Klinikum der Universität München an Mäusen mit experimentellen Tumoren aus Darmkrebszellen nachgewiesen. Ein Nadelöhr dieser Therapieform sind Labormethoden, um die dendritischen Zellen, die aus dem Blut des Patienten selbst gewonnen werden, so zu aktivieren, dass sie das körpereigene Immunsystem gegen den Tumor "scharf machen". Diese Befunde verbinden seit wenigen Jahren weltweit verfolgte Forschungsergebnisse - die Immunisierung gegen Tumoren mit dendritischen Zellen und die Aktivierung von Leukozyten mit CpG-Oligonukleotiden. "Dies ist das erste mal, dass in vivo, also im lebenden Organismus, ein Erfolg der Aktivierung von dendritischen Zellen mit CpG-Oligonukleotiden gegen Tumore gezeigt wurde", erklärt Prof. Dr. Stefan Endres, der Leiter der Klinischen Pharmakologie. Die Studie wurde von der Arbeitsgruppe Therapeutische Oligonukleotide (Leiter Dr. Gunther Hartmann) in Kooperation mit Prof. Arthur Krieg am Department of Internal Medicine, University of Iowa, USA, durchgeführt. Die Befunde sind von besonderer Aktualität, weil im Mai dieses Jahres erstmals nachgewiesen wurde, dass CpG-Oligonukleotide auch bei Menschen wirksam sind. Dies wurde bei einer kanadischen Impfstudie gegen das Hepatitis B-Virus gezeigt. Die Ergebnisse der Studie aus München werden Anfang Dezember 2000 im Journal of Immunology, der Fachzeitschrift der American Association of Immunologists veröffentlicht. Der vollständige Text inklusive abstract ist einsehbar unter unten stehendem link zum Journal of Immunology. Die Tumorstudien der Abteilung für Klinische Pharmakologie werden unterstützt durch die Dr. Mildred Scheel-Stiftung / Deutsche Krebshilfe, die Deutsche Forschungsgemeinschaft, das Bundesministerium für Bildung und Forschung, die Novartis-Stiftung für Therapieforschung und die CpG ImmunoPharmaceuticals, Hilden.