Bleibt dieser Abbau aus, sammeln sich Kollagen und Elastin vermehrt im Lungengewebe an. Die Folge sind strukturelle und funktionelle Veränderungen, die dem Krankheitsbild einer Lungenfibrose stark entsprechen. Damit eröffnet die Studie einen neuen molekularen Ansatzpunkt für antifibrotische Therapien – ein Feld mit erheblichem medizinischem Bedarf. Die Ergebnisse wurden im EMBO Journal veröffentlicht.

Die funktionellen Auswirkungen des fehlenden Kanals waren deutlich: Die Lungen der Knockout-Mäuse zeigten eine erhöhte Steifigkeit und eine verminderte Dehnbarkeit, während histologische Färbungen eine verstärkte Ablagerung von Kollagen und Elastin im Lungengewebe belegten.

Bemerkenswert ist, dass der beobachtete Phänotyp in vielen Parametern dem etablierten Bleomycin-Modell der Lungenfibrose entspricht, bei dem die Verabreichung des Zytostatikums Bleomycin zu einer entzündlich getriggerten, fibrotischen Narbenbildung der Lunge führt. Eine zusätzliche Bleomycin-Behandlung verschlechterte den Zustand der TRPML1-defizienten Tiere im aktuellen Experiment nicht weiter. Offenbar war der fibrotische Prozess bereits maximal ausgeprägt.

„Die Veränderungen, die wir sehen, sind funktionell und histologisch kaum vom klassischen experimentellen Fibrosemodell zu unterscheiden“, so Grimm. „Das unterstreicht die zentrale Rolle von TRPML1 im Gewebeumbau der Lunge.“

In Experimenten zeigte das Team, dass die gezielte pharmakologische Aktivierung von TRPML1 die Freisetzung der betroffenen Matrix-Metalloproteinasen deutlich steigert, allerdings nur in Zellen mit intaktem Kanal und nicht in Zellen, denen dieser Kanal fehlt.

Darüber hinaus verweisen die Forschenden auf einen weiteren wichtigen Befund: Mutationen im TRPML1-Gen verursachen die seltene lysosomale Speicherkrankheit Mukolipidose Typ IV (MLIV). Die aktuellen Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patientinnen und Patienten möglicherweise ein bislang unterschätztes Risiko für fibrotische Veränderungen der Lunge tragen. „Unsere Befunde eröffnen damit nicht nur neue Perspektiven für die Behandlung der Lungenfibrose, sondern werfen auch ein neues Licht auf systemische Auswirkungen lysosomaler Erkrankungen“, so Grimm.