Jüngste Fortschritte in der Krebsbiologie haben gezeigt: Ein Tumor ist keine einheitliche Masse. Er besteht aus vielen unterschiedlichen Krebszellen und ist eingebettet in eine Umgebung aus Immunzellen, Bindegewebe und Blutgefäßen. Diese Vielfalt entscheidet wesentlich mit darüber, ob ein Tumor streut und wie gut eine Therapie wirkt. Einzelzellansätze gelten als wegweisende Instrumente in der Krebsforschung, allerdings ist ihre Übertragung in die klinische Praxis bislang begrenzt, was vor allem auf das Fehlen großen Patientendatensätze mit umfassenden klinischen Daten zurückzuführen ist.

Forschende der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU), der Charité – Universitätsmedizin Berlin und des BIFOLD (Berlin Institute for the Foundations of Learning and Data) der Technischen Universität Berlin haben jetzt einen umfangreichen Einzelzell-Atlas für den Lungenkrebs erstellt. Dieser wurde dann mithilfe von KI mit den Krankheitsverläufen der Patientinnen und Patienten verknüpft. Mit ihrem Modell konnten die Forschenden einerseits Tumorzelltypen identifizieren, die besonders zur Bildung von Metastasen beitragen, und andererseits Interaktionen von Tumorzellen und den Zellen des umgebenden Mikromilieus vorhersagen, die eng mit dem Krankheitsverlauf zusammenhängen. Die Studie wurde jetzt in der Fachzeitschrift Nature Cancer veröffentlicht.

Lungenkrebs gehört weltweit zu den häufigsten krebsbedingten Todesursachen und ist ausgesprochen heterogen: Selbst innerhalb eines Tumors unterscheiden sich die Krebszellen erheblich in ihrer Aggressivität. Die herkömmliche Einteilung nach Tumorgröße und Lymphknotenbefall bildet diese Vielfalt nicht ab. Einzelzell-Technologien können sie sichtbar machen – bislang fehlten jedoch große Datensätze, die Einzelzellprofile mit klinischen Verlaufsdaten verbinden.

„Für den Atlas LuCaS+ analysierte unser Team Tumorgewebe von 454 Lungenkrebspatientinnen und -patienten“, erläutert Professor Frederick Klauschen, Direktor des Pathologischen Instituts der LMU. „Wir nutzten dafür eine Methode, die bisher selten in diesem Umfang eingesetzt wurde: Mit Hilfe der sogenannten Einzelzell-RNA-Sequenzierung konnten wir die Aktivität von über 2.000 Genen pro Zellkern aus archivierten Gewebeproben auslesen und dadurch auf Krankengeschichten mit langer Nachbeobachtung zurückgreifen.“

Insgesamt erfassten die Forschenden die Genaktivität in mehr als 2,5 Millionen einzelnen Zellen. Mit Methoden des maschinellen Lernens konnten die Forschenden darin Muster finden. So konnten sie zahlreiche Gruppen von Tumorzellen sowie Gruppen von Zellen des Immunsystems, des Bindegewebes und der Blutgefäße definieren, die mit dem Krankheitsverlauf in Zusammenhang stehen.

Anhand der klinischen Daten bestimmten die Forschenden für jede Tumorzellgruppe die Wahrscheinlichkeit Metastasen zu bilden. Mit diesem Ansatz ließen sich Patientinnen und Patienten identifizieren, die trotz früher Tumorstadien, in denen nach der Operation meist keine zusätzliche Therapie erfolgt, ein hohes Risiko für die Ausbildung von Metastasen aufweisen. Eine unabhängige Kohorte bestätigte das Ergebnis. „Bei Millionen von Zellen stoßen klassische Auswertungsmethoden an ihre Grenzen“, so Professor Klaus-Robert Müller, BIFOLD Direktor und Professor an der TU Berlin. „Unsere maschinellen Lernverfahren erkennen hingegen auch kleinste Unterschiede zwischen einzelnen Zelltypen. Dadurch wird es möglich, diese Muster direkt mit dem Krankheitsverlauf der betreffenden Patientinnen und Patienten zu verbinden.“

In einem zweiten Schritt bezog das Team das sogenannte Mikromilieu ein, also die Immun-, Bindegewebs- und Gefäßzellen, die den Tumor umgeben und mit ihm in Wechselwirkung stehen. Aus der gemeinsamen Analyse des „Metastasierungspotenzials“ von Tumorzellen und ihrem spezifischen Mikromilieu, entwickelten die Forschenden ein Modell, das den Krankheitsverlauf deutlich besser vorhersagt, als dies mit den bisherigen Parametern möglich ist: Es erkannte sowohl Patientinnen und Patienten, deren Rückfallrisiko höher ist, als es nach herkömmlicher Beurteilung erscheint – und ebenso solche, deren Prognose günstiger ist als angenommen. Zugleich zeigte es, welche Wechselwirkungen zwischen Tumor und Mikromilieu den Verlauf prägen.

„LuCaS+ steht der Wissenschaft frei zur Verfügung. Ziel ist es, daraus Ansatzpunkte für neue Therapien und oder Behandlungsformen abzuleiten, die dann in weiteren Experimenten in Zellkultur und Tiermodell geprüft werden müssen“, so PD Dr. med. Simon Schallenberg von der Charité.